梅长苏（胡歌饰）本远在江湖，却名动帝辇。江湖传言：“江左梅郎，麒麟之才，得之可得天下”。作为天下第一大帮“江左盟”的首领，梅长苏“梅郎”之名响誉江湖。

然而，有着江湖至尊地位的梅长苏，却是一个病弱青年、弱不禁风，背负着十多年前巨大的冤案与血海深仇，就连身世背后也隐藏着巨大的秘密。

原来，于十二年前，南梁大通年间，北魏兴兵南下，赤焰军少帅林殊随父出征、并率赤焰七万将士抗击敌军，不料刚刚经历浴血奋战的七万将士因奸佞陷害含冤埋骨梅岭。林殊从地狱之门拾回残命，历经至亲尽失、削骨易容之痛，从此化身天下第一大帮江左盟盟主梅长苏。

十二年后，梅长苏假借养病之机、凭一介白衣之身重返帝都，从此踏上复仇、雪冤与夺嫡之路。京城之内、朝堂之上，太子和誉王为夺嫡而势如水火，梅长苏便成为了两人争相招揽的对象，而梅长苏周旋于两人之间，却选择了帮助刚正勇毅的靖王。

面对旧时的挚友、往日的恋人、昏庸的梁帝以及过去熟悉的所有，他只能默默隐忍着一切，于看似不经意间，以病弱之躯只手掀起波波血影惊涛，辅佐明君登上皇位，为七万赤焰忠魂洗雪了污名。

庙堂江湖你来我往纵横交错，有阴风诡雨更有情义千秋。深受中国优秀传统思想文化浸染，《琅琊榜3》延续该系列家国情怀立意之外，将近一步构建这个庞大而别致的世界体系，命运奏鸣升级，制作超越以往，琅琊榜上风云在起。原来，于十二年前，南梁大通年间！